Oshënar Isidori lindi në një familje të madhe fisnike të Aleksandrisë, lidhjet e së cilës përfshinin edhe patriarkun Theofil dhe nipin e tij, shën Kirilin. Ai ndoqi një shkollim të shkëlqyer shekullar, po ashtu edhe në theologji, në shkollat e famshme të Aleksandrisë. Oshënari ishte nxënës besnik i mësimit të Etërve, veçanërisht i shën Joan Gojartit dhe konsiderohet nga shumë si dishepull i tij.
Për një kohë të shkurtër oshënar Isidori dha mësim retorikën në Pelusium, në lindje të Deltës së Nilit. Por shpejt, dashuria e tij për gjërat e Perëndisë e bëri që të braktiste shkëlqimin e kësaj jete të përkohshme dhe të tërhiqej në shkretëtirën e Nitrisë.
Pas një viti asketizmi, shqetësimi për ndërtimin shpirtëror të Kishës e detyroi që të kthehej në Pelusium, ku u dorëzua prift nga episkopi Amona, i cili e ngarkoi t’u jepte mësim besimtarëve dhe katikumenëve. Talenti i tij në retorikë dhe njohja e thellë e Shkrimit të Shenjtë, që e kishte fituar në jetën hezikaste, i dhanë famën e një mësuesi të madh në mbarë Egjiptin dhe shumë paganë e judenj u kthyen në të krishterë prej tij.
Kur u dorëzua episkop i ri i Pelusiumit (413), Evsevi ushtroi një trysni të madhe në Kishë, kështu që Isidori u detyrua të arratisej përsëri në shkretëtirë. Ai u tërhoq në një manastir pranë Afneonit, ku kaloi pjesën tjetër të jetës në vetmi. E vetmja veshje e tij ishte një tunikë prej leshi të ashpër, barishtet e gjethet, ushqimi i tij; ishte një imitim i vërtetë i jetës së shën Joan Pagëzorit. I parë nga të gjithë si modeli i jetës së virtytshme dhe i dijes së Perëndisësi një llambë në llambadar që përhap dritë mbi të gjithë, shën Isidori, duke mos pyetur për persekutimin dhe urrejtjen e njerëzve të botës, i mësoi të tjerët me autoritet për shumë vjet me anë të letrave të tij të thella dhe plot dituri, prej të cilave kanë mbijetuar më tepër se dy mijë.
Personat që kishin letërkëmbim me të, i përkisnin të gjitha shtresave dhe ai u jepte përgjigje me shumë dallueshmëri e kuptim shpirtëror. Shpjegonte çështje të Shkrimit të Shenjtë, tregonte gabimet e interpretimit që bënin hebrenjtë dhe qartësonte misteret e Trinisë së Shenjtë dhe të Bërjes Njeri të Zotit, duke i mposhtur në këtë mënyrë arianistët, nestorianët dhe sabelianët, si dhe të gjithë heretikët e tjerë. Ai e shpjegonte lartësinë e priftërisë me tone lirike dhe qortonte episkopë, priftërinj, dhjakë e murgj, sjellja e të cilëve ishte e padenjë për thirrjen e tyre. Pa marrë parasysh postin politik, qortonte magjistratë, guvernatorë, madje edhe vetë perandorin Theodhos II (408-50), duke u rikujtuar atyre detyrimet ndaj popullit të Perëndisë dhe Kishës së Shenjtë. Duke mos e toleruar aspak paudhësinë, frymëzonte dashurinë për drejtësinë dhe mirëbërjen dhe, ndërsa nuk kishte fare lidhje me këtë botë, ai gjykonte dhe vendoste me shumë autoritet edhe për çështje të saj.
Kur shën Kirili u bë patriark i Aleksandrisë, nuk pranoi të kujtonte emrin e shën Joan Gojartit në diptikë gjatë Liturgjisë Hyjnore, duke ndjekur këshillën e pamatur të ungjit të tij, Theofilit. Shën Isidori i shkroi një letër të fortë, duke i kujtuar se, për të pasur një gjykim të drejtë, Perëndia vetë na ka mësuar të mos u vëmë veshin fjalëve dhe thashethemeve apo paragjykimeve tona. Kjo letër, e ndjekur nga një zbulesë hyjnore, ndryshoi plotësisht mendjen e shën Kirilit. Ai jo vetëm që e vendosi emrin e kryepiskopit të Konstandinopojës në diptikë, por edhe u bë një prej mbrojtësve më të mëdhenj të nderimit të shenjtorit.
Disa vite më vonë (433), Isidori, pasi vuri re tonin e ashpër të debatit mes shën Kirilit dhe patriarkut Joan të Antiokisë, që pasoi me dënimin e Nestorit në Sinodin e Efesit, i shkroi atij duke e nxitur të bënte lëshime të arsyeshme për hir të paqes. “Si ati yt, meqë të pëlqen të më thërrasësh në këtë emër, ose më mirë si biri yt, të lutem t’i japësh fund mosmarrëveshjes, sepse do të ndodhë një përçarje e përhershme nën pretekstin e besimit”.
Ushtrimi i një autoriteti të tillë, të ngjashëm me atë të profetëve të hershëm, ndërsa ishte diçka e pranueshme për njerëz të Perëndisë si shën Kirili, solli persekutime të shumta ndaj shën Isidorit. Thuhet se edhe e kanë dëbuar nga shkretëtira e tij. Ai qëndroi i palëkundur në të gjitha mundimet, me gjithë problemet e mëdha që e shqetësonin Kishën në atë kohë. Ishte i bindur se ne fitojmë jetën e përjetshme, sepse Kisha na parapërgatit për lavdinë e saj të ardhshme nëpërmjet mundimeve të Kryqit. Kështu, rreth vitit 449, e priti vdekjen si çliruese dhe si kurorëzim të përpjekjeve të tij shumëvjeçare.
